帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，累及全球約1%的60歲以上人群?，F(xiàn)有療法(如使用左旋多巴治療)雖可暫緩癥狀，但無法改善PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀及日常生活能力。當(dāng)前策略聚焦于PD的多因素致病機(jī)制，重點(diǎn)針對(duì)氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)異常聚集等關(guān)鍵通路，系統(tǒng)篩選具有神經(jīng)保護(hù)活性的候選成分。

此前在多項(xiàng)流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)煙草中可能含有具有神經(jīng)保護(hù)的活性物質(zhì)，煙草中尼古丁成分的臨床試驗(yàn)研究未顯見抗PD效應(yīng)，這些研究為煙草中非尼古丁成分的生物功能研究帶來啟發(fā)。

圖1 從煙草中分離得到的部分化合物及其生物活性

基于此，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室邸迎彤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合合作者，對(duì)超低尼古丁煙草(Nic1-2Nic2-2)開展了系統(tǒng)性化學(xué)成分研究。通過多模態(tài)分離技術(shù)，成功鑒定22個(gè)化合物，其中包含全球首報(bào)的直鏈一降二倍半萜(Nicotiazanorpenoid A)以及8個(gè)煙草屬首分成分。活性研究揭示其多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)機(jī)制：

- 自由基清除活性：Scopoletin (3)和isoferulic acid (6)在ABTS模型中表現(xiàn)出強(qiáng)效抗氧化能力(IC??分別為27.74 μM和18.18 μM)

- 神經(jīng)元保護(hù)作用：cis-11,14,17-Eicosatrienoic acid methyl ester (14)在6-OHDA誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞模型中顯著提升存活率至93.94%(陽性對(duì)照rasagiline：88.36%)

- 單胺氧化酶(MAO)-B選擇性抑制：5個(gè)化合物顯示抑制活性，其中Scopoletin (3)最強(qiáng)(K? = 20.7 μM)

關(guān)鍵機(jī)制突破在于：通過分子對(duì)接及100 ns分子動(dòng)力學(xué)模擬，首次發(fā)現(xiàn)植物前列腺素(phytoprostane) B1 type II (10/11)可作為競(jìng)爭(zhēng)性MAO-B抑制劑，其通過在FAD輔酶結(jié)合腔形成穩(wěn)定復(fù)合物實(shí)現(xiàn)高效抑制(結(jié)合自由能ΔG = -10.42/-9.75 kcal/mol)。

該研究為PD及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的治療研究提供了新型工具分子與先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

圖2 從超低煙堿煙草中分離得到的化合物1-22

該成果以Neuroprotective effects of chemical constituents from Nicotiana tabacum L. in Parkinson's disease為題發(fā)表在Natural Products and Bioprospecting上，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所碩士生臧浩景、成都生物所白小琳助理研究員以及云南省煙草農(nóng)業(yè)科學(xué)研究院隋學(xué)藝副研究員為該論文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所邸迎彤研究員、王躍虎研究員與成都生物研究所廖循研究員為共同通訊作者。本項(xiàng)目得到了 YATAS科技重大項(xiàng)目(2022530000241012)，云南特色植物提取實(shí)驗(yàn)室(2022YKZY001)，云南省關(guān)鍵核心技術(shù)攻關(guān)項(xiàng)目(202203AC100009)，國(guó)家自然科學(xué)基金 (82293683) 以及云南省科技計(jì)劃項(xiàng)目(202201AS070040 與 202302AA310035 )的資助。