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原創(chuàng) 歐玉飛

石松生物堿（Lycopodium alkaloids）是存在于石松科植物中的特征性成分，具有結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性的特點(diǎn)。這類(lèi)生物堿是藥物發(fā)現(xiàn)的重要資源，其中石杉?jí)A甲（Huperzine A）作為石松生物堿的典型代表分子，具有選擇性乙酰膽堿酯酶抑制活性，在臨床上用于治療中輕度阿爾茨海默病（Alzheimer's disease）。鑒于我國(guó)石松類(lèi)植物資源豐富，為持續(xù)發(fā)掘石松生物堿新結(jié)構(gòu)、發(fā)現(xiàn)新的藥物先導(dǎo)分子，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙勤實(shí)研究團(tuán)隊(duì)多年來(lái)致力于石松生物堿的研究，已成功發(fā)現(xiàn)多種結(jié)構(gòu)新穎、活性優(yōu)良的化合物，并在CCS Chemistry、Organic Letters、Chemical Communications、Organic Chemistry Frontiers以及Bioorganic Chemistry等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了系列研究論文。然而，石松生物堿在植物資源中含量極低，限制了石松生物堿活性研究和進(jìn)一步藥物發(fā)現(xiàn)，如何通過(guò)化學(xué)全合成方法打破石松生物堿資源匱乏困境成為亟待解決的科學(xué)問(wèn)題。趙勤實(shí)研究團(tuán)隊(duì)在此領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，他們先后對(duì)(±)-Cermizine B（J. Org. Chem. 2017, 82, 11110）、Huperserratine A和B（Org. Chem. Front, 2022, 9 , 3664），以及Phlegmine A（CCS Chem. 2024, 6, 2529）開(kāi)展了全合成研究，為石松生物堿的資源開(kāi)發(fā)利用和藥物發(fā)現(xiàn)提供了基礎(chǔ)。

圖1 石松生物堿代表化合物

近日，趙勤實(shí)研究團(tuán)隊(duì)在石松生物堿生源啟示全合成研究中取得重要進(jìn)展，在國(guó)際著名期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc）上發(fā)表了題為Bioinspired Total Syntheses of Skeletally Diverse Lycopodium Alkaloids的研究論文。團(tuán)隊(duì)基于石松生物堿的生源假說(shuō)以及石杉?jí)A甲的生物合成途徑解析啟示，以石松生物堿生物合成過(guò)程中的Phlegmarine骨架作為關(guān)鍵中間體，設(shè)計(jì)了Phlegmarine衍生共同中間體，從簡(jiǎn)單易得的商業(yè)化原料(R)-pulegone出發(fā)，巧妙地運(yùn)用了新穎的Michael加成反應(yīng)和鈀催化環(huán)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了共同中間體十克級(jí)規(guī)模合成。團(tuán)隊(duì)采用集群式合成策略，高效地合成了5類(lèi)不同骨架12個(gè)石松生物堿：利用經(jīng)典的Heck反應(yīng)，合成了4個(gè)Huperzimine class的石松生物堿；通過(guò)一種新穎的Mannich-type反應(yīng)合成了4個(gè)Lycodine class的石松生物堿；α-obscurine通過(guò)骨架重排反應(yīng)合成了2個(gè)Lycopodine class石松生物堿；還合成了1個(gè)Phlegmarineclass石松生物堿和Lyconadin C 的非對(duì)映異構(gòu)體。其中新骨架Hupserrine A是由趙勤實(shí)團(tuán)隊(duì)2025年從Huperzia serrata分離得到一個(gè)復(fù)雜的6/6/5/6/7五元環(huán)籠狀石松生物堿，分子中具有一個(gè)前所未有的2-氮雜四環(huán)[6.5.0.03,11.05,10]十三烷單元，6個(gè)手性中心，其中一個(gè)是全碳的季碳中心（Org. Lett. 2025, 27, 7662）。

圖2 石松生物堿的生源啟示集群式合成

該研究工作的第一作者為中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所博士研究生歐玉飛，共同第一作者為碩士研究生金源和袁再峰副研究員，趙勤實(shí)研究員為通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（21837003）、云南省人才振興計(jì)劃“青年人才”項(xiàng)目（XDYC-QNRC-2023-0561）、云南省科學(xué)技術(shù)廳項(xiàng)目（202305AH340005）的資助。

文：歐玉飛