植物在長期進化過程中演變形成了獨特而精巧的“化學防御體系”，通過在特定組織細胞中合成和高度積累具有特殊結構和功能的天然產物，用以應對環(huán)境中的生物和非生物脅迫。這些天然產物不僅在植物適應環(huán)境中發(fā)揮關鍵生態(tài)功能，也因其獨特的化學結構與生理活性成為創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要源泉(如黃花蒿腺毛中的青蒿素、大麻腺毛中的大麻素等)。然而，天然藥物傳統(tǒng)研究模式往往依賴于隨機活性篩選與藥效驗證，而忽視了天然產物在植物體內的自然功能(如抗病蟲害)與人類疾病治療價值之間的內在聯系，導致先導化合物的發(fā)現存在一定的盲目性。因此，開展天然產物生態(tài)功能及其作用機制研究，在此基礎上指導其藥理活性發(fā)現，可望彌補傳統(tǒng)方法中的不足，實現藥物先導分子的高效精準發(fā)掘。

二倍半萜(Sesterterpenoids)是一類由5個異戊二烯單元組成的稀有萜類天然產物，因其結構新穎復雜、生物活性廣泛而備受關注。目前全世界僅報道了近1500個天然二倍半萜，絕大多數來源于海洋生物，植物來源二倍半萜約200個。中國科學院昆明植物研究所植物化學與天然藥物全國重點實驗室黎勝紅研究團隊長期致力于新穎植物二倍半萜發(fā)現、生物功能、生物/化學合成與創(chuàng)新藥物研究，在Angew. Chem. Int. Ed. (2025, 64: e202421497, 入選VIP文章）, Angew. Chem. Int. Ed. (2021, 60: 25468–25476), Angew. Chem. Int. Ed. (2010, 49: 4471–4475), Plant Cell (2016, 28: 804–822, Cover Article), Adv. Sci. (2025, 12: 2415370), Nat. Prod. Rep. (2021, 38: 2293–2341), J. Med. Chem. (2024, 67: 513–528, Cover Article), Plant Com. (2021, 2: 100233, Cover Article), Org. Lett. (2025, 27: 1818–1822), Org. Lett. (2021, 23: 2232–2237), Org. Lett. (2014, 16: 6416–6419), Org. Lett. (2013, 15: 1694–1697), Org. Lett. (2012, 14: 5768–5771), Org. Lett. (2011, 13: 1864–1867), Org. Chem. Front. (2022, 9: 2209–2214), Chem. Commun. (2024, 60: 10512–10515), J. Org. Chem. (2024, 89: 3652–3656), J. Org. Chem. (2021, 86: 11169–11176), J. Org. Chem. (2020, 85: 5511–5515) 等期刊上發(fā)表了系列創(chuàng)新性成果。近日，研究團隊基于植物化學防御發(fā)現靶向甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)的抗蟲和抗銀屑病二倍半萜類新型藥物先導分子leu-F及其作用機制，為天然藥物精準發(fā)現提供了全新視角。

該團隊系統(tǒng)研究了藥用植物米團花(Leucosceptrum canum)的化學防御策略，發(fā)現中國楚雄產地米團花的腺毛中合成并貯存結構獨特的leucosesterterpane型二倍半萜新化合物leu-F，該化合物具有顯著的殺蟲活性。通過靶點垂釣等技術，發(fā)現leu-F在昆蟲細胞中特異性結合糖酵解途徑關鍵酶GAPDH?？紤]到GAPDH作為一種廣泛存在于不同生物體中的保守性蛋白，被Science等文章報道為自身免疫性疾病的潛在治療靶點，因此研究團隊進一步通過靶標垂釣、CETSA、DARTS、ITC、Knock down等實驗研究發(fā)現，leu-F也能結合鼠源和人源GAPDH，且濃度依賴性地抑制T細胞和巨噬細胞的增殖、炎癥因子分泌以及TH1和TH17細胞分化，從而發(fā)揮抗炎免疫作用。

在此基礎上，團隊解析了GAPDH-leu-F復合物的晶體結構，揭示leu-F通過獨特的親核加成共價結合GAPDH的Cys152殘基，并誘導輔因子NAD 結合位點的空間構象變化，作用方式區(qū)別于現有其他GAPDH抑制劑，通過突變與競爭實驗進一步驗證了關鍵氨基酸殘基作用。作用機制研究發(fā)現，leu-F一方面抑制GAPDH活性阻斷糖酵解過程，另一方面影響GAPDH介導的磷酸化AKT蛋白穩(wěn)態(tài)，進而抑制AKT-mTOR等信號通路，發(fā)揮抗蟲及抗炎免疫雙重功能。

在體內動物模型中，發(fā)現leu-F顯著改善銀屑病與實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠發(fā)病癥狀，降低系統(tǒng)性炎癥指標，體內作用機制與體外一致，且未觀察到明顯毒性，安全性優(yōu)于臨床一線藥物甲氨蝶呤。此外，米團花二倍半萜提取物TSE在上述兩種疾病動物模型中也顯示出較好的治療效果。值得一提的是，研究人員還在野外觀察中發(fā)現松鼠自然取食米團花葉片現象，進一步表明米團花對脊椎動物潛在的功效和安全性。

圖1 米團花腺毛中的新穎二倍半萜leu-F及其抗蟲功能和抗銀屑病、改善多發(fā)性硬化癥功效

綜上，研究團隊從藥用植物米團花腺毛中發(fā)現了新型二倍半萜leu-F，通過共價修飾結合昆蟲、鼠源和人源靶標GAPDH，發(fā)揮高效防御昆蟲及治療自身免疫性疾病(如銀屑病、多發(fā)性硬化癥等)的雙重功能，具有重要新藥和新農藥開發(fā)應用價值和前景。該研究將天然產物的生態(tài)功能與藥理活性密切關聯，建立了藥用植物“特殊結構—防御物質—機制靶點—藥理活性—藥物先導”的創(chuàng)新研究模式，提出了“基于化學生態(tài)學發(fā)現天然藥物”的理論，為天然藥物發(fā)現提供了新思路、新途徑和新模式。

該成果以Plant defense-directed discovery of a natural anti-psoriasis agent targeting GAPDH為題發(fā)表在國際著名期刊Science Advances(2025,11: eadw2578)。中國科學院昆明植物研究所周婷婷博士和鄭瑜副研究員為該論文的共同第一作者，中國科學院昆明植物研究所/成都中醫(yī)藥大學黎勝紅研究員和劉燕教授為通訊作者，中國科學院昆明植物研究所為第一單位。該新型二倍半萜化合物和提取物及其在抗銀屑病藥物制備中的用途已申請國內外發(fā)明專利(ZL202310552734.X, ZL202311505636.7, PCT/CN2024/092859, US18/850204)。該研究得到中國科學院B類先導專項(XDB1230000)、國家自然科學基金(21937006、U23A20510、U24A20806、82222072)、云南省基礎研究重大項目(202401BC070016)、云南省重大科技專項計劃(202402AA310047)等項目的資助。